Biopharmazeutika: Von Winzlingen produziert

Bei der Produktion von Biopharmazeutika geben wir den schwierigsten Teil der Arbeit an Zellkulturen ab. Dabei werden die natürlichen, zellinternen Produktionsstätten in Bakterien, Pilzen oder Säugetierzellen genutzt, um Proteine (Eiweisse) oder Nukleinsäuren (DNA, RNA) zu synthetisieren. Gemäss dem genetischen «Bauplan», der den Zellen zur Verfügung gestellt wird, produzieren diese unterschiedliche Biopharmazeutika.

Bei der Produktion von Biopharmazeutika geben wir den schwierigsten Teil der Arbeit an Zellkulturen ab. Dabei werden die natürlichen, zellinternen Produktionsstätten in Bakterien, Pilzen oder Säugetierzellen genutzt, um Proteine (Eiweisse) oder Nukleinsäuren (DNA, RNA) zu synthetisieren. Gemäss dem genetischen «Bauplan», der den Zellen zur Verfügung gestellt wird, produzieren diese unterschiedliche Biopharmazeutika.

Biotechnologische Grundlagen

Insulin ist das erste Biopharmazeutikum und wurde 1982 zugelassen. Dieses für Menschen mit Diabetes mellitus Typ 1 überlebensnotwendige Hormon wurde zuvor aus Rindern und Schweinen gewonnen. Damals mussten rund fünfzig tierische Bauchspeicheldrüsen verarbeitet werden, um den jährlichen Insulinbedarf einer einzigen Person mit Diabetes zu decken. Mit der biotechnologischen Herstellung änderte sich das abrupt, von nun an stand Insulin in praktisch unbegrenzten Mengen zur Verfügung. Damals wie heute ist der Herstellungsprozess allerdings sehr komplex. Die Produktion von Insulin dauert heute rund ein Jahr.

Wenn es um die Synthese von Proteinen geht, sind wir auf Zellkulturen angewiesen. Proteine sind Moleküle, die aus Ketten von mehreren Hundert Aminosäuren bestehen. Die grösste Schwierigkeit stellt ihre dreidimensionale Struktur dar: Viele Proteine wirken im Körper per Schlüssel-Schloss-Prinzip. Nur wenn ein Protein exakt die richtige Form hat, kann es an einen hochspezifischen Rezeptor binden und so eine bestimmte Reaktion in der Zelle auslösen. Eine Kette von lediglich korrekt aneinandergereihten Aminosäuren ist dazu hingegen nicht in der Lage. Im lebenden Organismus sorgen verschiedene Enzyme schrittweise für die richtige Faltung der Proteine, sodass diese funktionsfähig werden. Diese Faltung ist im Reagenzglas nicht möglich. Einfache Proteine können von Bakterienzellen produziert werden. Für aufwendigere Proteine kommen hingegen Hefe- oder gar Tierzellen zum Einsatz, die über alle wichtigen Hilfsmittel verfügen. Beispielsweise sind nur tierische Zellen in der Lage, bestimmte Proteine bei Bedarf mit den nötigen Zuckermolekülen zu versehen. Die verwendeten Zellkulturen sind meist weltweit bekannt, bestens erforscht und standardisiert. Daher kann bei allfälligen Problemen auf einen riesigen Fundus von Wissen zurückgegriffen werden. Bakterien- und Hefekulturen können problemlos angelegt werden und es ist möglich, diese beinahe unbegrenzt zu erhalten und weiterzuzüchten. Bei tierischen Zellen gibt es sogenannte Zelllinien, die unsterblich sind. Hingegen müssen primäre Zellkulturen von Zeit zu Zeit wieder neu aus tierischem Gewebe gewonnen werden. Inzwischen gibt es auch vielversprechende pflanzliche Zellkulturen, die womöglich bald zur Produktion von Biopharmazeutika eingesetzt werden.

Von der Zelle zum Wirkstoff

Bei der biotechnologischen Arzneimittelherstellung gilt das Motto «Der Prozess ist das Produkt». Jede noch so kleine Änderung der Produktionsbedingungen oder des genauen Ablaufes haben Auswirkungen auf das hergestellte Protein. Deshalb ist jede Grossanlage zur Produktion von Biopharmazeutika einzigartig. Forscherinnen und Forscher investieren viel Zeit, um den Prozess so zu optimieren, dass jeder einzelne Schritt reibungslos abläuft und eine möglichst grosse Ausbeute erzielt wird.

Sobald die passende Zuchtkultur ermittelt wurde, werden die Zellen gentechnisch bearbeitet. Dabei wird ihnen der genetische Bauplan des zu produzierenden Moleküls in Form von DNA-Fragmenten eingeschleust. Sobald das erfolgt ist, werden diese Zellen in relativ kleinen Gefässen angezogen. Dabei hängt die Geschwindigkeit dieses Prozesses stark von den verwendeten Zellen ab: Während sich einige Bakterien alle zwanzig Minuten teilen, dauert dies bei vielen tierischen Zellen rund 24 Stunden. Wenn die flüssige Zellkultur eine ausreichende Grösse erreicht hat, wird sie in einen grossen metallenen Kessel, den sogenannten Fermenter, geschüttet. Dort findet die Fermentation, also die eigentliche Produktion der Proteine, statt. Um den Zellen diese Arbeit zu erleichtern, herrschen in den Fermentern optimale Bedingungen für die jeweilige Zellkultur. Temperatur, Salzgehalt und Sauerstoffkonzentration sowie unzählige weitere Faktoren werden penibel genau kontrolliert. Zudem werden den Zellen die benötigten Nährstoffe zur Verfügung gestellt.

Ist die Produktion abgeschlossen, muss das Produkt vom übrigen Zellmaterial und dem Nährmedium getrennt werden. Hierzu beginnt ein langer und aufwendiger Prozess der Reinigung. Meist kommen dabei verschiedene Schritte wie beispielsweise Filtration und Zentrifugation zum Einsatz. Erst wenn eine Reinheit von mindestens 99,9 Prozent erreicht ist, darf das Biopharmazeutikum weiterverarbeitet werden. Grundsätzlich ist die Ausbeute gering, ein Fermenter mit rund 15 000 Litern ergibt lediglich wenige Kilogramm eines Wirkstoffes.

Vor- und Nachteile von Biopharmazeutika

Die Produktion von Biopharmazeutika ist ein aufwendiger und teurer Prozess, was sich auch in den Preisen dieser Medikamentengruppe niederschlägt. Besonders wenn tierische Zellkulturen zum Einsatz kommen, sind die Zellzucht und Fermentation oft fehleranfällig. Zudem stellen Verunreinigungen immer wieder Probleme dar. Gelangen zum Beispiel Retroviren in einen Fermenter, können diese kaum mehr entfernt werden. Im schlimmsten Fall muss der gesamte Ansatz entsorgt werden. Ein weiterer Nachteil der Biopharmazeutika ist deren sensible Struktur. Deshalb müssen viele der so produzierten Medikamente injiziert werden, da es nicht möglich ist, den Wirkstoff beispielsweise mittels Tabletten zu verabreichen.

Dennoch lohnt sich die Arzneimittelproduktion mit Zellkulturen. Erst so wird es überhaupt möglich, bestimmte Proteine sowie Nukleinsäuren in grossen Mengen zu produzieren. Darunter fallen beispielsweise Hormone und Impfstoffe sowie Wachstums- und Blutgerinnungsfaktoren. Rund dreissig Prozent aller in der Schweiz produzierten Medikamente sind Biopharmazeutika. Deren Wirkung ist äusserst spezifisch und unterscheidet sich kaum von derjenigen menschlicher Proteine oder Nukleinsäuren. Dadurch kommt es auch zu deutlich weniger Nebenwirkungen. Das wiederum hat zur Folge, dass von den getesteten biopharmazeutischen Wirkstoffen schliesslich ein vergleichsweise grosser Anteil zugelassen wird.